Należał do Opus Dei od 1935. 25 czerwca 1944 został wyświęcony na kapłana. Był sekretarzem generalnym Opus Dei w latach 1940-1947 oraz 1956-1975, a pomiędzy tymi okresami pełnił funkcję prokuratora generalnego. Uzyskał doktoraty z historii oraz prawa kanonicznego, a także dyplom inżyniera budowy dróg (również z doktoratem).
Był konsultorem różnych instytucji Stolicy Świętej, m.in. Kongregacji Doktryny Wiary, Kongregacji Kleru, Kongregacji Spraw Świętych i Papieskiej Rady ds. Środków Społecznego Przekazu. Pracował na Soborze Watykańskim II, najpierw jako przewodniczący komisji przed–przygotowawczej do spraw świeckich, a następnie jako sekretarz Komisji Dyscypliny Kleru oraz jako konsultor innych komisji. Jego książki: Wierni i świeccy w Kościele (1969) oraz Pisma o kapłaństwie (1970) są w znacznej mierze owocem tych doświadczeń.
W 1975 został wybrany następcą św. Josemaríi Escrivy w Opus Dei. Po erygowaniu Opus Dei jako prałatury personalnej został mianowany prałatem. W 1990 został desygnowany na biskupa (ze stolicą tytularną Vita) przez Jana Pawła II, który udzielił mu sakry biskupiej 6 stycznia 1991. Nosił godność wielkiego kanclerza Uniwersytetu w Piura (Peru).
Zmarł w Rzymie 23 marca 1994.
W 2004 roku ukazała się w Polsce książka: Álvaro del Portillo, O Założycielu Opus Dei. Rozmowa z biskupem Álvaro del Portillo przeprowadzona przez Cesare Cavalleri, Wydawnictwo Księży Marianów, Warszawa 2004.
